En una nota que publicaron en la web de la casa de estudios explican que un estudio con toxina de la especie ‘Phoneutria nigriventer’, una de las más venenosas de Brasil, resultó en un péptido cuya acción puede favorecer la erección
Phoneutria nigriventer , perteneciente a la familia de los cténidos, es una araña que se encuentra en países de América del Sur, incluido Brasil. Conocida popularmente como araña bananera o armadeira –nombre derivado de su acción atacante, en la que mantiene sus patas delanteras levantadas–, es también una de las especies más tóxicas conocidas en todo el mundo. Su veneno es capaz de provocar, especialmente en hombres jóvenes, una erección involuntaria y dolorosa, conocida como priapismo.
Esta toxina de araña, identificada por investigadores de la Fundación Ezequiel Días (Funed), aunque peligrosa, podría dar lugar a un nuevo medicamento. Buscando comprender, desde el punto de vista farmacológico, los mecanismos que generan el priapismo provocado por el veneno de la araña acorazada, investigadores de la UFMG, liderados por la profesora María Elena de Lima, jubilada del Departamento de Bioquímica e Inmunología del ICB, en Un estudio que comenzó casi después de 20 años de usar la toxina, desarrolló en el laboratorio una molécula sintética con propiedades prometedoras para el desarrollo de un fármaco innovador y seguro para tratar la impotencia sexual. Hasta la fecha, el péptido, denominado BZ371A, ya ha generado 22 patentes internacionales y nueve solicitadas.
“Es una investigación inspirada en nuestra biodiversidad, que comienza con el estudio del veneno de araña y está cerca de generar una posible medicina. Esto ayuda a demostrar por qué hay que preservar nuestra fauna: es una fuente inagotable de moléculas bioactivas y no conocemos ni el 1% de este potencial. Nuestro trabajo, que es ciencia básica, busca identificar actividades biológicas de interés en venenos y detectar posibles modelos de fármacos para una amplia gama de enfermedades”, dice María Elena de Lima.
El fármaco candidato para la impotencia sexual, recientemente aprobado en fase 1 de pruebas, tiene potencial para atender a hombres con disfunción eréctil que, por diferentes motivos, no pueden utilizar los medicamentos actualmente disponibles en el mercado. Autorizado por la Agencia Nacional de Vigilancia Sanitaria (Anvisa), la primera etapa de pruebas clínicas ya demostró que el compuesto no es tóxico para el ser humano. En una prueba piloto, realizada en hombres y mujeres, los investigadores observaron que la aplicación tópica de BZ371A produce vasodilatación y un aumento del flujo sanguíneo local, independientemente de cualquier otro estímulo, facilitando la erección del pene. Estos resultados indican que BZ371A es un fuerte candidato a fármaco eficaz para el tratamiento de la disfunción sexual.
Actualmente, los medicamentos orales disponibles para tratar la afección –incluidos los conocidos Viagra y Cialis– pertenecen a una clase de medicamentos que funcionan para el 70% de los pacientes. El otro 30%, como hombres hipertensos o con diabetes severa, tienen alguna contraindicación para el uso de estos medicamentos, debido a sus riesgos y efectos secundarios -como hipotensión, desmayos y dolor de cabeza- derivados de la exposición sistémica. Ahora, Biozeus Biopharmaceutical, la empresa que adquirió la patente del potencial fármaco, se prepara para comenzar la fase 2 de ensayos clínicos, en los que se probará BZ371A en hombres prostatectomías con disfunción eréctil.
El director ejecutivo de Biozeus, empresa que asumió la patente y el desarrollo del medicamento, Paulo Lacativa afirma que la UFMG es una de las tres universidades brasileñas con más proyectos de calidad en el área de producción de medicamentos. “Como empresa que abrazó este proyecto, tenemos algunos puntos que destacar. La primera es que ésta puede ser la primera vez que un descubrimiento de una universidad brasileña resulta en un medicamento desarrollado para todo el mundo. Y creemos que este caso exitoso, liderado por brasileños en Brasil, con repercusión mundial, puede ser capaz de cambiar todo el ecosistema de innovación farmacéutica en el país”, proyecta Lacativa.
Orígenes del estudio
Actualmente profesora voluntaria de la UFMG y docente e investigadora de la Facultad de Salud de Santa Casa de Belo Horizonte, María Elena de Lima explica que, inicialmente, el estudio se centró en una molécula extraída del veneno purificado por investigadores de la Fundación Ezequiel Días (Funed). Dirigido por el profesor Carlos Diniz, asesor de maestría de María Elena en la UFMG, el equipo estudiaba desde hacía mucho tiempo el veneno de la araña acorazada.
María Elena cuenta que el trabajo con la toxina de araña, que luego dio como resultado este candidato a fármaco, se inició en la tesis doctoral de la investigadora Kenia Pedrosa Nunes, defendida en 2008 en el Programa de Posgrado en Fisiología y Farmacología. «La investigación, que investigó la actividad de la toxina Phoneutria nigriventer sobre la función eréctil, demostró farmacológicamente cuál era el efecto detrás del priapismo», recuerda María Elena. Aunque el veneno provoca una erección sin ningún estímulo sexual, la condición no es deseable “ El priapismo es una erección prolongada y dolorosa, que puede provocar necrosis del pene”, advierte.
A través de la investigación, explica el investigador, se identificó la molécula que podría servir de modelo para el posible desarrollo de un medicamento para la disfunción eréctil. En esta fase del trabajo, destaca el profesor, fue fundamental la participación de Carolina Nunes da Silva, durante su doctorado en el Programa de Posgrado en Bioquímica e Inmunología de la UFMG. El estudio, que investigó por primera vez la actividad del péptido sintético denominado inicialmente PnPP-19, base de la investigación actual, fue premiado como la mejor tesis defendida en el programa en 2017.
“Carolina trabajó con una molécula que representa sólo una pequeña parte de la toxina, obtenida previamente, mediante estudios in silico , por el grupo liderado por el profesor Paulo Beirão [actual presidente de Fapemig] y señalada como la región más inmunogénica de la sustancia. A partir de este trabajo, sintetizamos esta molécula y comenzamos a probarla en ratones y ratas, para comprobar si tendría el mismo efecto que la molécula original, es decir, la toxina de araña. Tras pruebas in vitro , es decir, en el cuerpo cavernoso aislado de ratones, así como en animales anestesiados, observamos que esta molécula, mucho más pequeña y no tóxica, provocaba erecciones en estos animales”, afirma María Elena.
Tras esta fase, los investigadores se centraron en el péptido PnPP-19, derivado de la toxina, pero sintetizado en el laboratorio. Para sorpresa del equipo, según María Elena, la molécula mantuvo la capacidad de potenciar la función eréctil, situación observada tanto en ensayos sobre tejidos aislados como en los realizados en ratas y ratones anestesiados. Al formular un gel, aplicado en la región inguinal del ratón, los investigadores también probaron el efecto del compuesto cuando se administra con otros medicamentos utilizados actualmente, como Viagra. “Las pruebas demostraron que la administración conjunta potenciaba el efecto sobre la erección que presentaban estos animales”, afirma.
Entrada del sector privado
Luego de estos resultados, considerados muy prometedores, el péptido fue patentado por la Coordinación de Transferencia e Innovación Tecnológica (CTIT) de la UFMG, organismo responsable de gestionar las acciones de transferencia tecnológica de la Universidad. Fue en esta etapa del proceso que Biozeus, empresa brasileña de biotecnología responsable por la conexión entre las investigaciones realizadas en la Universidad y la industria farmacéutica, conoció el estudio y expresó interés en la patente.
“Biozeus se interesó y la patente del péptido fue transferida a la empresa, que denominó el compuesto BZ371. Luego, la empresa se asoció con la Universidad, adquirió la patente y, al mismo tiempo, encargó pruebas del péptido en varios laboratorios del mundo, requisito para que el compuesto fuera validado en pruebas preclínicas. Este péptido pasó todas las pruebas, no demostró toxicidad y, lo más importante, condujo al desarrollo de un compuesto para aplicación tópica. Todas estas pruebas ayudaron a demostrar que el péptido, al igual que la toxina, libera óxido nítrico, un neuromediador común y fundamental en el proceso de erección. Tras la administración del péptido, se produce un aumento considerable de la liberación de este óxido nítrico, lo que provoca la dilatación del cuerpo cavernoso y la consiguiente erección”,
El director ejecutivo de Biozeus, Paulo Lacativa, explica el papel asumido por la empresa en la cadena de desarrollo de fármacos candidatos. “Tenemos tres actores en este camino: el primero es el investigador, que investiga y descubre. Esto generalmente –no sólo en Brasil sino en todo el mundo– ocurre en las universidades. En este caso, el equipo dirigido por la profesora María Elena logró determinar muy bien el mecanismo de acción y funcionamiento del péptido. El segundo actor es el desarrollador, rol que asumimos nosotros. Es el desarrollador quien lleva lo que se descubre en la universidad a una industria farmacéutica. Este tercer actor es precisamente quien producirá y venderá este producto a la sociedad”, afirma.
Luego de asumir la patente del compuesto y denominarlo BZ371A, Biozeus realizó pruebas preliminares pendientes y presentó el trabajo a Anvisa, con el fin de solicitar autorización para el ensayo clínico de fase 1. Esta fase fue precedida por un experimento piloto, realizado tanto en tanto hombres como mujeres. “Este paso demostró que el péptido aplicado tópicamente no tenía ningún efecto secundario detectable mediante pruebas bioquímicas o de presión arterial. Tanto en hombres como en mujeres provocó un aumento del flujo sanguíneo en la región inguinal. Esta prueba fue muy importante para demostrar que el péptido tenía efecto en humanos; vale la pena recordar que el efecto observado en animales no siempre se repite en humanos”, observa María Elena.
Estudios clínicos Los
estudios clínicos, detalla el director de Biozeus, se dividen en tres fases, antes de llegar al registro del fármaco. “El primero evalúa los efectos del posible medicamento en el cuerpo humano. En esta etapa se aplica el medicamento y se evalúan sus efectos en el organismo y su presencia en el torrente sanguíneo”, afirma. En el caso del BZ371A, las pruebas de fase 1 fueron realizadas en Azidus Brasil, en São Paulo, con el objetivo de verificar que, efectivamente, el compuesto no presenta toxicidad para los humanos.
“De hecho, los resultados de esta fase no demostraron ninguna toxicidad del compuesto para los humanos. Esto ya es un avance importante, porque son muy pocos los fármacos candidatos que llegan a esta etapa”, celebra María Elena. “Una propiedad muy positiva de esta solución, que ha resultado eficaz y que demuestra su seguridad, es que la acción es local y no provoca cambios sistémicos. En otras palabras, sólo tiene buenos efectos locales, con ausencia de efectos sistémicos negativos. Este estudio de fase 1, aprobado por Anvisa, confirmó el perfil de seguridad del medicamento”, agrega Paulo Lacativa.
Pruebas en hombres prostatectomizados
Recientemente, Biozeus solicitó a Anvisa la aprobación para la fase 2 de las pruebas, que también se realizarán en Belo Horizonte. En esta etapa, los ensayos serán en hombres prostatectomías, es decir, que han sido sometidos a una cirugía para extirpar la próstata, una intervención que, en su gran mayoría, conduce a la disfunción eréctil. Respecto a la fase 2, Paulo Lacativa afirma que los desarrolladores quieren saber “la relación entre la eficacia del medicamento en el organismo del paciente”. En esta etapa, añade María Elena, se probará el potencial del medicamento, comparando el efecto en individuos sanos con el generado en personas prostatectomías.
El investigador también explica que, al extirpar la próstata, se cortan varias terminaciones nerviosas. Según Paulo Lacativa, debido al estigma que rodea a las cuestiones sexuales, muchos hombres optan por posponer la operación, lo que pone en riesgo el tratamiento de tumores y otras enfermedades que afectan al órgano. “La medicación, si tiene éxito, debería favorecer incluso el tratamiento del cáncer de próstata”, afirma. En la siguiente etapa, la fase 3, las pruebas se ampliarán y podrán realizarse en hospitales. Sólo después de esto se podrá validar el fármaco como medicamento.
Uso tópico, ventajas y perspectivas
Los investigadores también destacan las ventajas de un medicamento de uso tópico. “Las pruebas, hasta el momento, han demostrado que el compuesto funciona con la aplicación de una cantidad mínima y sin ninguna toxicidad, ya que prácticamente no se detecta en el torrente sanguíneo. La gran ventaja es que la aprobación de los medicamentos tópicos tiende a ser mucho más rápida, debido a la menor posibilidad de efectos secundarios adversos. Además, el candidato a fármaco ya ha demostrado que no genera efectos secundarios detectados, incluso cuando se inyecta en dosis altas”, destaca María Elena.
Otro punto beneficioso es la posibilidad de uso por parte de hombres que no pueden tomar medicamentos con las terapias disponibles actualmente. En la etapa preliminar, de pruebas en animales, el compuesto se utilizó en animales diabéticos, hipertensos y ancianos. “Lo aplicamos a animales de estos tres modelos y observamos una muy buena recuperación de la función eréctil”, informa el profesor. Se espera que el futuro fármaco llene el vacío que dejan actualmente los fármacos existentes en el mercado.
En el estudio de fase 1 también se confirmó la seguridad de la aplicación tópica de BZ371A en mujeres. Estos datos abren la posibilidad de desarrollar un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual femenina. Según Paulo Lacativa, alrededor del 40% de las mujeres padecen algún tipo de disfunción sexual y muchas de ellas no encuentran disponible en el mercado un tratamiento adecuado. “El aumento del flujo sanguíneo local y de la vascularización ha sido demostrado en estudios previos y podría ser una oportunidad para ser explorada por Biozeus en un futuro próximo”, añade.
Fuente: https://ufmg.br/